Evaluarea pacientului cu teste functionale hepatice patologice

Autor:Dr. Liviu Sandu Verdes, Dr. Mihaita Patrasescu

Datele de laborator care exploreaza afectarea hepatica sunt denumite in mod obisnuit – teste functionale hepatice (TFH). Acestea cuprind o baterie de analize biochimice care sustin diagnosticul de hepatopatie. Ficatul este sediul unor multitudini impresionanate de procese biochimice, astfel incat nu exista nici un test care sa poata fi considerat indicator unic pentru disfunctia hepatica. Inainte de a trece la interpretarea testelor functionale hepatice modificate, merita mentionat ca:

• Unele TFH, cum ar fi masurarea nivelului aminotransferazelor sau a activitatii fosfatazei alcaline, nu reflecta nemijlocit functia hepatica, ci exprima lezarea parenchimului hepatic sau leziuni obstructive biliare.
• TFH nu identifica un diagnostic specific, ci ne directioneaza spre o anumita categorie de alterare hepatica.
• TFH sunt de obicei nespecifice. Astfel, modificarile TFH pot reflecta afectiuni extrahepatice, localizate, de exemplu, la nivelul sistemului osos, muscular sau cardiovascular.
• TFH sunt frecvent lipsite de sensibilitate si, mai ales, de specificitate. Totusi, TFH raman elemente de mare utilitate pentru medicul practician. In primul rand, TFH ofera posibilitatea evaluarii noninvazive a pacientilor hepatici, in special a celor asimptomatici, anicterici cu hepatopatie care evolueaza subclinic, cum ar fi hepatita cronica virala si ciroza hepatica compensata. Utilizate impreuna, TFH modificate pot contribui la diferentierea tipurilor de disfunctie hepatica, cum ar fi, de exemplu, obstructia biliara de hepatita virala. TFH sunt utile, de asemenea, in evaluarea severitatii hepatopatiei, a prognosticului bolii, a raspunsului la tratament si a eventualelor ajustari terapeutice.
  

  Testele functionale hepatice

  Dozarea bilirubinei serice. Bilirubina rezulta din scindarea hemului (feroproporfirina IX). Aproximativ 80% din bilirubina produsa zilnic provine din metabolizarea hemoglobinei din hematiile imbatranite. Restul de 20 % provine din celulele eritroide distruse prematur si din alte hemoproteine aflate in organism. Formata in celulele reticuloendoteliale, bilirubina este liposolubila si insolubila in apa datorita configuratiei sale moleculare. Pentru a fi transportata la ficat prin sange, ea este reversibil si necovalent legata de albumina. In ficat, bilirubina (fara albumina) este preluata de hepatocite printr-un transportor membranar specializat (glucuroniltransferaza). Ulterior, este conjugata cu acidul glucuronic sub forma de mono- si diglucuronid, forme hidrosolubile. Bilirubina conjugata este apoi excretata din hepatocite in sistemul canali-cular biliar de catre un alt transportor membranar. In ileonul distal si colon, bilirubina conjugata este hidrolizata si, astfel, transformata in bilirubina neconjugata sau urobilinogen de catre flora intestinala. O mica fractiune (10%) din acesta este absorbita pasiv si reexcretata de catre ficat. O si mai mica fractiune este excretata renal. Prin urmare, in ser exista doua forme de bilirubina:

• bilirubina hidrosolubila, conjugata;
• bilirubina liposolubila, neconjugata.Hiperbilirubinemia conjugata indica afectarea excretiei bilirubinei sau a fluxului biliar. Hiperbilirubinemia neconjugata orienteaza spre afectarea captarii sau conjugarii intrahepatice a bilirubinei ori spre hiperproductie de bilirubina. Prin urmare, in majoritatea afectiunilor hepato-biliare se va detecta hiperbilirubinemie conjugata. Aceasta nu face insa distinctia dintre colestaza intrahepatica si colestaza extrahepa-tica. Hiperbilirubinemia neconjugata apare in afectiuni nonhepatice ca anemia hemolitica, eritropoeza ineficienta, transfuziile masive, resorbtia hematoamelor voluminoase si in unele afectiuni hepatice rare, ca sindromul Gilbert sau sindromul Crigler-Najjar. Prezenta bilirubinei in urina este indicativa pentru afectarea hepato-bi-liara. Bilirubina neconjugata este stans legata de albumina si deci nu este filtrata renal.
  

  Determinarea enzimelor serice

  Aminotransferazele. Aspartat-aminotransferaza (ASAT) si alanin-aminotransferaza (ALAT) sunt cele mai solicitate enzime serice pentru depistarea afectarii hepato-celulare. ASAT se afla mai ales in ficat, inima si musculatura scheletala. ALAT se afla mai ales in ficat si mai putin in rinichi si musculatura scheletala. Nivelul si durata cresterii acestor enzime in ser se coreleaza adesea cu gradul si extinderea afectarii hepato-celulare. In cazul necrozei hepatocelulare masive acute datorata hepatitei virale sau toxi-citatii unor medicamente, ASAT si ALAT pot atinge valori serice de 1000-3000 UI/L. Nivele serice de pana la 300 UI/L sugereaza hepatita cu evolutie infraclinica, hepatita cronica sau hepatita alcoolica. Si in obstructia biliara acuta, ASAT si ALAT pot atinge 1000-2000 UI/L, cu remisie rapida in cateva zile dupa indepartarea cauzei obstructiei. Masurarea in dinamica a ASAT si ALAT permite urmarirea evolutiei unei hepatopatii. Cresterile persistente, de minim 6 luni, sugereaza cronicizarea unei hepatite virale.

  Fosfataza alcalina (FA) – se afla in oase, intestin, ficat si placenta. Cea mai mare parte din FA serica deriva din oase. In absenta afectiunilor osoase sau a sarcinii, cresterea FA serice indica afectarea functiei excretorii hepatice. FA atinge valori de peste 3-10 ori normalul in obstructia biliara extrahepatica, colestaza intrahepatica sau ciroza biliara primara. In hepatita virala sau alte hepatopatii parenhimatoase, fosfataza alcalina depaseste de 1-2 ori normalul. Cresteri de peste 2-10 ori fata de normal, pe fondul celorlate teste functionale hepatice normale, sugereaza existenta unor metastaze hepatice sau boli infiltrative hepatice maligne de tipul leucemiei sau limfomului sau infectii hepatice cu fungi sau Cryptosporidium. In obstructia biliara partiala, cresterea fosfatazei alcaline poate apare in prezenta bilirubinei normale. Principala metoda de dife-rentiere a sursei fosfatazei alcaline crescute este fractionarea sa. Fractiunea hepatica este temostabila iar cea osoasa termolabila.

  5-nucleotidaza este prezenta mai ales in ficat. Este determinata mai ales pentru confirmarea prezentei hepatopatiei in cazul testelor functionale hepatice alterate. Valorile normale serice sunt de 1,5-5,5 UI/L la adulti si de 0,5-3,5 UI/L la copii.

  Gama-glutamiltranspeptidaza (GGT) se afla mai ales in ficat si rinichi. Cresterea sa izolata se observa mai ales la marii consumatori de alcool chiar inainte ca alte teste functionale sa fie modificate. Enzima este foarte sensibila la consumul de alcool. Valorile serice normale sunt de 8-35 U/L la barbat si de 5-25 U/L la femeie.

  Lactat dehidrogenaza (LDH) este prezenta in toate organele de unde este eliberata in ser in alterari tisulare variate incat, in general, nu este un test foarte util. In unele situatii se observa cresteri mari ale LDH in boala hepa-tica metastatica. Cresteri moderate se observa in hepatita acuta virala. In contrast, afectiunile biliare sunt asociate cu cresteri minime ale LDH. Valorile serice normale de referinta sunt de 130-300 UI/L.

  Proteinele serice

  Albumina si globulinele. Albumina, protrombina, fibrinogenul si alti factori de coagulare ca si alfa- si beta-globulinele ca si alte multe proteine sunt sintetizate de hepatocite. In contrast, imunoglobulinele sunt produse de limfocitele B si de plasmocite si nu testeaza direct functia hepatica. Daca proteinele din prima categorie sunt adesea sintetizate in cantitate redusa in prezenta hepatopatiei, imunoglobulinele sunt variabile, fiind influentate de inflamatie si infectii. Metabolismul proteinelor plasmatice poate fi influentat si de catre alti factori nonhepatici ca malnutritia, neoplaziile, bolile endocrine. Hipoalbuminemia apare in distructia masiva (in multe boli hepatice) sau inlocuirea (prin fibroza) a parenhimului hepatic in ciroza hepatica. Inflamatia cronica, infectiile, consumul excesiv de alcool sau neoplazia pot inhiba sinteza albuminei. Pierderile excesive de proteine din sindromul nefrotic si din enteropatia cu pierdere de proteine, pot afecta de asemenea semnificativ nivelul albuminemiei. Valorile serice normale pentru albumina sunt de 3,5 g/dl respectiv de 500-725 µmol/L.

  Hiperglobulinemia reflecta adesea inflamatia cronica si poate avea valori foarte ridicate in hepatita autoimuna. Alfa-2-globulinele sunt crescute in hepatopatiile inflamatorii si neoplazice. Beta-globulinele cresc adesea semnificativ in obstructia biliara. Cu toate acestea cresterile serice ale glo-bulinelor nu sprijina clinicianul in formularea unui diagnostic specific de boala hepatica.

  Factorii de coagulare. Ficatul sintetizeaza urmatorii factori de coagulare: fibrinogenul (factorul I), protrombina (factorul II), Factorii V, VII, IX, XII si XIII. Nivelul factorului V este folosit adesea ca martor al capacitatii de biosinteza in insuficienta hepatica acuta/fulminanta. Timpul normal de protrombina (TP) depinde atat de capacitatea normala de sinteza hepatica a protrombinei, fibrinogenului, factorilor V, VII si X, cat si de prezenta unei cantitati adecvate de vitmaina K. Factorii activi biologic (factorii II, VII, IX si X) necesita pentru sinteza lor vitamina K. Deficitul de vitamina K poate apare in icterul obstructiv cu malabsorbtia vitaminelor liposolubile, secundar alterarii florei intestinale prin antibioterapie si in deficientele de dieta. Modificarea patologica a TP nu este insa patognomonica hepatopatiilor. Si alte patologii pot prelungi TP, cum ar fi deficientele innascute ale factorilor de coagulare (hemofilia sau boala Christmas) si consumul excesiv de factori de coagulare din coagularea intravasculara diseminata. Dupa excluderea acestora, pentru a face distinctia intre cauzele hepatice si nonhepatice ale prelungirii TP, se va administra parenteral vitamina K. Persistenta TP prelungit orienteaza spre o afectare hepatica, mai ales daca sunt modificate si alte TFH. TP este util si ca test prognostic in hepatita alcoolica acuta sau necroza hepatocelulara acuta cu potential de evolutie spre insuficienta hepatica fulminanta (de exemplu, hepatita virala sau intoxicatia cu acetaminofen), dar si in hepatita cronica progresiva. Un TP prelungit, cu INR de peste 4 este sugestiv pentru un prognostic nefavo-rabil. TP prelungit care nu se corecteaza prin administrarea de vitamina K, indica un risc major chirurgical. Atunci cand interventiile invazive sunt necesare, pentru corectarea TP se va administra intotdeauna plasma proaspat congelata. Pe langa TP si timpul tromboplastinei partiale (TTP) care reflecta activitatea factorilor I, II, V, VIII, IX, X, XI si XII, poate fi prelungit in hepatopatiile avansate.

  Amoniemia. Amoniacul sanguin este crescut de obicei in leziunile hepatocelulare acute, prin alterarea ureogenezei hepatice datorita necrozei masive tisulare hepatice. In hepatopatia cronica, mai ales in prezenta suntului porto-cav, amoniacul generat de bacteriile intestinale ajunge in circulatia sistemica pe calea venei porte. Producerea sa creste in aportul excesiv din dieta, in hemoragia digestiva, insuficienta renala si constipatie. Corelatia dintre amoniemie si encefalopatia hepatica nu este insa precisa, deoarece intervin si alte mecanisme ale encefalopatiei. Astfel, daca uneori nivelurile sanguine crescute pot produce letargie la unii pacienti, la altii acest efect nu este vizibil. Reducerea concentratiei amoniemiei poate fi predictiva insa pentru evolutia favorabila a manifestarilor neurologice ale encefalopatiei hepatice. Cea mai buna tehnica pentru masurarea amoniemiei este din sangele arterial. Valorile normale sunt < 38 µmol/L, respectiv < 0,65 Mg/L in sangele venos si de < 50 µmol/L, respectiv < 0,85 mg/L.

  In functie de modificarea TFH, afectarea hepatica poate fi tip hepatocelular sau parenchimatos, de tip obstructiv, de tip mixt (hepatocelular si obstructiv) si cu hiperbilirubinemie neconjugata. (Tabel 1 si 2). Dupa efectuarea acestei prime delimitari, pentru formularea diagnosticului final se vor efectua alte explorari diagnostice, cum ar fi markerii virali hepatitici, autoanticorpii, ecografia abdominala, punctia biopsie hepatica, colangiopancreatografia endoscopica retrograda, tomografia computerizata sau rezonanta magnetica nucleara abdominala (Fig. nr. 1).

  Afectarea hepato-celulara

  Dozarea aminotransferazelor este cea mai sensibila metoda pentru depistarea afectarii parenhimului hepatic. Cauzele principale sunt hepatitele virala, autoimuna, toxica si ischemica, hemocromatoza si boala Wilson. In cazurile severe de necroza hepatocelulara (cu aminotransferaze de peste 500 UI/L), pot fi crescute si bilirubina si fosfataza alcalina. Celelalte teste functionale hepatice sunt de obicei usor modificate daca afectiunea cauzala nu este progresiva. Cresterea rapida a TP indica necroza hepatica masiva si un prognostic sever. In hepatita alcoolica, aminotransfe-razele nu depasesc de obicei 300 UI/L, iar ASAT/ALAT este egal cu 2 sau mai mare.

  In hepatopatia cronica, TFH pot sa nu reflecte concordant gradul de afectare hepatica. Spre exemplu, pacientii cu ciroza compensata funcntional pot avea nivelul transaminazelor usor crescut sau chiar normal si doar albumina serica, scazuta, mai mult sau mai putin, poate fi singurul indiciu pentru clinician. In aceste cazuri, pentru determinarea functiei hepatice, se recurge la masurarea factorului V, fibrinogenului, a TP si a amoniemiei.

  Modificarile testelor functionale hepatice de tip obstructiv

  In hepatopatia obstructiva, modificarile TFH nu fac distinctia dintre obstructia intra- si cea extrahepatica. Fosfataza alcalina si GGT sunt crescute adesea cu mult mai mult decat restul TFH. Cresterea fosfatazei alcaline de peste 4 ori valorile normale, sugereaza colestaza. In cazuri severe, creste fractiunea directa a bilirubinei si apare bilirubinuria.

  Hepatopatiile infiltrative (de exemplu, hepatitele granulomatoase date de infectii, medicamente sau de sarcoidoza ) si neoplazice pot avea crescuta doar fosfataza alcalina. In astfel de situatii, distinctia de hepatopatia obstructiva poate fi imposibila. Cresterea concomitenta a 5-nucleotidazei sau GGT confirma originea heaptica a afectiunii cauzale.

  Modificarile testelor functionale de tip mixt

  Reactiile la medicamente sunt cele mai frecvente cauze ale modificarilor TFH de tip mixt. Medicamentele sunt implicate si in celelalte tipuri de alte-rare a TFH, respectiv parenhimatos si obstructiv. Alte cauze care modifica mixt TFH sunt atat bolile hepatocelulare cat si icterul obstructiv ajunse intr-un stadiu evolutiv avansat.

  Modificarile testelor functionale hepatice cu hiperbilirubinemie neconjugata

  Pacientii cu hiperbilirubinemie neconjugata nu au de obicei o afectare hepatica grava. Principalele meca-nisme care conduc la acest tip de patologie includ productia crescuta de bilirubina (hemoliza si eritropoieza ineficienta), captarea hepatica deficitara a bilirubinei neconjugate (sindromul Gilbert), conjugarea defectuoasa a bilirubinei (icterul neonatal, sindromul Crigler-Najjar si sindromul Gilbert).

  Medicamente care modifica TFH

• Afectarea parenhimului hepatic:
• Antiinflamatoare nesteroidiene: de exemplu, ibuprofen, diclofenac, sulindac;
• Acetaminofen;
• Inhibitorii de hidroximetilgluta-ril-CoA reductaza: de exemplu, lovastatin, simvastatin, pravastatin;
• Antifungice: de exemplu, ketoconazol, fluconazol, itraconazol;
• Amiodarona;
• Antibiotice: penicilinele, quinolonele, nitrofurantoinul, izoniazida;
• Beta-blocantii adrenergici: labetalol, propranolol;
• Hipoglicemiantele: gliburid, troglitazona;
• Imunosupresoare: metotraxat, azatioprina, mercaptopurina.
• Afectare de tip obstructiv (injurie colestatica si modificari granulomatoase):
• Colestaza: contraceptivele orale, steroizii anabolizanti androge-nici, antibiotice (eritromicina, trimetoprim-sulfametoxazona, rifampicina etc.), fenotiazinele, inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinazei (de exemplu, captopril, prinivil).
• Modificari granulomatoase: alopurinol, carbamazepina, chinidina.
• Afectare de tip mixt (paren- chimatos si colestatic):
• Anticonvulsivante: fenitoin, acidul valproic;
• Sulfonamidele.In evaluarea diagnostica a pacientilor cu suferinta hepatica de natura autoimuna, identificarea urmatorilor autoanticorpi este utila:
• Pentru ciroza biliara primitiva: Ac. antimitocondriali (AMA) de tip M2, Ac anti-Sp100, Ac. Anti-gp210
• Pentru hepatitele autoimune:
• Ac. antinucleari, Ac. anti-muschi neted, Ac. anti ADN dc (Tipul 1);
• Ac. antimicrozomali hepatici si renali (LKM 1) (Tipul 2a);
• Ac. Anti-HCV, Ac. Anti-LKM 1 (Tipul 2b);
• Ac. Anti-antigen solubil hepatic (Tipul 3);
• Ac. antimitocondriali M2 (Tipul 4).
• Pentru colangita sclerozanta: Ac. Anti-citoplasma neutrofilica P ANCA in absenta AMA.
  

  Erori frecvente in interpretarea testelor functionale hepatice

  Cea mai frecventa eroare in evaluarea pacientilor cu TFH modificate este aceea de a nu lua in considerare posibilitatea ca aceste modificari sa fie datorate si altor organe in afara de ficat. Spre exemplu, cresterea ASAT si a LDH, disproportionat fata de ALAT, este sugestiva pentru afectarea musculaturii scheletului sau a miocardului. De asemenea, poate sa orienteze spre o posibila distructie celulara sau hemoliza patologica, mai ales daca si bilirubina indirecta este crescuta. Anamneza atenta si examenul fizic pot sprijini depistarea cauzei patologice.

  In anumite situatii, pentru distinctia dintre modificarile TFH de origine hepatica si cele nonhepatice se recurge la teste enzimatice suplimentare, cum ar fi 5′ nucleotidaza si gamaglutamiltranpeptidaza (GGT). Exista o serie de afectiuni, precum boala Hodgkin, insuficienta cardiaca congestiva, infectiile intraabdominale, obstructia intestinala si osteomielita in care FA este crescuta fara ca ficatul sa fie implicat direct. La pacientul varstnic, FA crescuta poate indica o afectare osoasa de genul maladiei Paget. La femeia gravida si copii, valorile sale serice sunt mai mari fata de cele ale adultului. Aceasta se explica prin cresterea rapida a placentei si respectiv a oaselor. Intre 15 si 50 de ani, nivelul mediu al FA serice este mai mare la barbati comparativ cu femeile. Prin contrast, dupa 60 de ani, activitatea enzimei la femeie poate egaliza sau chiar depasi pe aceea a barbatului de aceeasi varsta. Mai mult, ambele sexe au, la aceasta varsta, valori medii ale fosfatazei alcaline care le depasesc pe cele ale adultului tanar. De retinut, de asemenea, ca la adolescentii sanatosi, fosfataza alcalina, care este de 2-3 ori peste nivelul valorii normale de la adultul normal, poate sa nu reflecte nici o afectare hepato-biliara.

  In concluzie, TFH au un rol important in depistarea unei afectiuni hepatice, precum si in determinarea naturii si magnitudinii disfuntiei hepatice. Nici un test nu este strict specific sau patognomonic in evaluarea unei hepatopatii. Combinatia insa, dintre mai multe teste, vizand diferiti parametri ai functiei hepatice, urmarite in dinamica, in timp si interpretate in contextul clinic, pot servi cu succes la precizarea diagnosticului, a prognosticului, precum si a cursului evolutiv al disfunctiei hepatice.

  Bibliografia – la autori.